Ecole Doctorale Biologie Santé de Lille : bourses de thèse ouvertes à la mobilité

Ecole Doctorale BIOLOGIE SANTE de Lille
Allocations de Recherche "mobilité" - 2017-2018
sujet de thèse proposé par l'Unité de Recherche :
INSERM U1172 éQ. 03 (directeur : CHARTIER-HARLIN MARIE-CHRISTINE)

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Modélisation de la voie de signalisation de la protéine parkinsonienne LRRK2
réf. -NEU/2017091
responsable : TAYMANS JEAN-MARC
courriel : jean-marc.taymans@univ-lille2.fr
description du projet :
La maladie de Parkinson (MP) est la maladie neurodégénérative motrice la plus répandue et le gène codant la protéine ‘leucine-rich repeat kinase 2' (LRRK2) est considérée un des déterminants génétiques les plus importants de la MP. LRRK2 est une protéine codant plusieurs domaines fonctionnels tels que les domaines GTPase, kinase et plateformes d'interaction. LRRK2 est l'élément central d'une voie de signalisation régulant la morphologie cellulaire (comme croissance neuritique) et la physiologie vésiculaire (tels que l'autophagie ou le relargage de neurotransmetteurs). Notre recherche sur les voies de signalisation de LRRK2 ont permis d'identifier plusieurs étapes clefs de signalisation de LRRK2 tant en modèles expérimentaux que dans des échantillons de patients de la MP. Pour cette raison, l'étude de la voie de signalisation de LRRK2 est très prometteuse pour le développement de nouveaux biomarqueurs diagnostiques et de nouvelles thérapies neuroprotectrices.
Les travaux de ce doctorat porteront sur un ou plusieurs des mécanismes de la voie de signalisation LRRK2, en particulier à travers la phosphorégulation de LRRK2 et à travers les nouveaux substrats et interacteurs de LRRK2. Des approches moléculaires et pharmacologiques seront développées pour réguler et monitorer l'activité de la voie de signalisation de LRRK2 et pour en étudier les effets phénotypiques, en particulier au niveau de la neuromorphologie et la physiolgie vésiculaire. Ces données permettront le développement de thérapies ou biomarqueurs pour la MP basées sur la voie LRRK2. Plusieurs techniques de pointe seront employées dont les manipulations pharmacologiques et l'application de vecteurs viraux en culture cellulaire et en modèles rongeurs, la modulation de l'expression génique par la technologie CRISPR, l'immunocytochimie et l'immunohistochimie, la microscopie confocale et de super-résolution.

mots-clés : Maladie de Parkinson Kinase CRISPR-CAS Vecteur viral

compétences souhaitées : Biologie moléculaire et cellulaire Vectorologie Microscopie confocale Phénotypage cellulaire lié aux fonctions cytosquelettiques et vésiculaires