Ecole Doctorale Biologie Santé de Lille : bourses de thèse ouvertes à la mobilité

Ecole Doctorale BIOLOGIE SANTE de Lille
Allocations de Recherche "mobilité" - 2017-2018
sujet de thèse proposé par l'Unité de Recherche :
UMR CNRS 8161 éQ. 05 (directeur : TULASNE DAVID)

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Identification des mécanismes de résistance aux inhibiteurs de MET dans les cellules cancéreuses porteuses d'un saut de l'exon 14 de MET
réf. -CAN/2017089
responsable : CORTOT ALEXIS
courriel : alexis.cortot@chru-lille.fr
description du projet :
Le cancer pulmonaire est la 1ère cause de mortalité par cancer en France. Environ 3% des patients, sont porteur d'une anomalie du gène Met responsable d'un saut de l'exon 14 conduisant à un défaut de dégradation de la protéine Met et à son activation. L'utilisation d'inhibiteurs tyrosine kinase de MET (Crizotinib, Cabozantinib) a permis d'observer des réponses prolongées chez environ 40% patients. Néanmoins l'apparition inéluctable après plusieurs mois de traitement d'un phénomène de résistance conduit systématiquement à l'échec thérapeutique. La recherche sur ses phénomènes de résistance a déjà permis l'identification de mutations de résistance situées sur le domaine kinase de MET. Toutefois à l'instar de ce qui a été observé dans différents modèles oncogéniques, d'autres mécanismes sont probablement impliqués dans ces phénomènes de résistance. L'objectif de notre travail est d'identifier de nouveaux mécanismes de résistance aux inhibiteurs de MET sur des lignées cellulaires porteuses d'un saut de l'exon 14 de MET. Pour cela, nous allons établir à partir de la lignée Hs746T, lignée cellulaire delta 14 amplifiée MET, des lignées résistantes à un TKI de MET (PHA 665752 et Crizotinib). Les modifications protéomiques et moléculaires impliquées dans la résistance seront étudiées par phospho-array et analyses génomiques (Whole exome sequencing, CGH array). Si un mécanisme venait à être identifié, nous allons par la suite tenter de surmonter cette résistance en utilisant un inhibiteur chimique ou un SiRNA (selon disponibilité). L'étude sera réalisée sur modèles cellulaires puis in vivo. En parallèle, une étude des caractéristiques fonctionnelles et de la dynamique des mécanismes de résistance par Crispr barcoding sera réalisée. La recherche des mécanismes de résistance est cruciale pour l'amélioration des prises en charge thérapeutique.

mots-clés : MET, Résistance , Thérapie ciblée, cancer du poumon.

compétences souhaitées : Connaissances en oncologie, maîtrisant des techniques de biologie cellulaire et moléculaire . Motivation pour l'expérimentation animale.