Ecole Doctorale Biologie Santé de Lille : bourses de thèse ouvertes à la mobilité

Ecole Doctorale BIOLOGIE SANTE de Lille
Allocations de Recherche "mobilité" - 2017-2018
sujet de thèse proposé par l'Unité de Recherche :
INSERM U1172 éQ. 06 (directeur : MELNYK PATRICIA)

version française english version

Avant de déposer votre dossier, vous devez vous assurer de remplir les conditions requises et impérativement prendre contact avec le responsable du sujet proposé.

Conditions réglementaires de candidature, pré-requis et procédures (cliquez ici)

Conception, synthèse et évaluation d'antagonistes du récepteur A2A pour le traitement de maladies neurodégénératives
réf. -NEU/2017081
responsable : YOUS SAID
courriel : said.yous@univ-lille2.fr
description du projet :
De nombreuses études ont montré l'effet neuroprotecteur des antagonistes du récepteur à l'adénosine A2A. Ces molécules, telle que la caféine, sont considérées comme prometteuses pour un possible traitement de maladies neurodégénératives. Les ligands développés jusqu'à présent présentent certaines insuffisances et notamment au niveau de leurs paramètres ADME. L'objectif de ce projet est de développer des antagonistes des récepteurs A2A avec de bonnes propriétés ADME. La structure cristalline du récepteur complexé avec un antagoniste a été déterminée. A partir de cette structure, un criblage virtuel effectué au laboratoire a abouti à l'identification de deux « hits » avec une affinité micromolaire. Les premières modulations autour d'un de ces « hit » ont permis d'obtenir des composés de meilleure affinité. Des études cristallographiques sont en cours afin de préciser le mode de liaison d'un de ces composés (collab. Dr. R. Stevens, Scripps Research Institute).
Ce travail de thèse consistera à poursuivre les optimisations de cette série sur la base des données structurales et de développer une seconde famille d'antagoniste des récepteurs A2A à partir du deuxième « hit » identifié. La synthèse chimique des composés permettra de définir les relations structure-activité de la famille et de sélectionner les composés les plus prometteurs. La sélectivité, les paramètres ADME, le passage de la BHE et les études in vivo seront ensuite déterminés (collab. Dr. D. Blum U1172). La conception, la synthèse et les tests in vitro seront réalisés par l'étudiant.
En fonction des résultats obtenus, il est envisagé d'exploiter la structure chimique des antagonistes A2A optimisés pour la fusionner avec d'autres pharmacophores ciblant des récepteurs impliqués dans les maladies neurodégénératives pour construire des composés multi-actions. Cette approche consistant à concevoir des composés ciblant plusieurs récepteurs ou fonctions est en accord avec l'aspect multifactoriel de ces pathologies.
L'étudiant sera

mots-clés : Récepteur A2a, neuroprotection, chimie médicinale, optimisation, maladies neurodégénératives, modélisation moléculaire.

compétences souhaitées : Chimie organique et médicinale, ouverture à l’interface chimie biologie et l’interdisciplinarité.