Ecole Doctorale Biologie Santé de Lille : bourses de thèse ouvertes à la mobilité

Ecole Doctorale BIOLOGIE SANTE de Lille
Allocations de Recherche "mobilité" - 2017-2018
sujet de thèse proposé par l'Unité de Recherche :
INSERM U995 éQ. 06 (directeur : BOULANGER ERIC)

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Interaction ADN mitochondrial et RAGE : rôle dans la dysfonction endothéliale septique et le vieillissement artériel accéléré post septique.
réf. -3IM/2017077
responsable : FAVORY RAPHAEL
courriel : raphael.favory@chru-lille.fr
description du projet :
Introduction : Le Sepsis est une réponse inappropriée de l'hôte à un agent infectieux associé à une augmentation du risque cardiovasculaire au long cours, de physiopathologie mal connue. Il est montré chez l'animal une dysfonction endothéliale résiduelle à distance du sepsis, pouvant faire le lit d'un vieillissement artériel accéléré post septique. Le déterminant commun est la diminution de biodisponibilité du NO et l'augmentation des radicaux libres dans l'endothélium. Parallèlement, le sepsis est associé à une libération de motifs moléculaire d'agression tissulaire (DAMPS), dont l'ADN mitochondrial (ADNmt), induisant une réponse inflammatoire par le biais du récepteur TLR9 et du récepteur aux AGE (RAGE), avec dysfonction d'organe. Le rôle délétère de l'interaction RAGE-ADNmt dans la dysfonction endothéliale septique est inconnu. Notre objectif est de mettre en évidence les conséquences de l'interaction RAGE-ADNmt sur la dysfonction endothéliale aigue et chronique.
Méthode : Dans un modèle murin d'exposition intraveineuse à l'ADNmt, le rôle du RAGE sur la dysfonction endothéliale sera étudié chez la souris RAGE-/- et par administration d'un inhibiteur pharmacologique du RAGE (souris WT). La dysfonction endothéliale sera objectivée par mesure de la vasorelaxation endothélium-dépendant des anneaux aortiques et mésentériques en chambre d'organe isolé. L'étude des mécanisme cellulaires responsables de cette dysfonction endothéliale et du vieillissement artériel s'effectueront par l'étude des NO synthases et de Sirt1, via leur expression transcriptionnelle (RT-PCR), leur expression protéique (Western Blot) et leur activité enzymatique. Ces analyses se feront entre 1 et 24 heures de l'intervention (dysfonction aigue) et à J30, J60 et J90 de l'intervention (dysfonction chronique).
Résultats attendus : Mise en évidence d'un trouble de la vasorelaxation endothélium-dépendant lors de l'exposition intraveineuse à l'ADNmt, secondaire à l'activation de la NOS inductible et

mots-clés : RAGE, ADN mitochondrial, Dysfonction endothéliale, Vieillissement artériel, DAMPS.

compétences souhaitées : Connaissance théorique : Expérimentation animale, physiologie du tonus vasculaire et de la réponse endothéliale, physiopathologie du sepsis et du vieillissement artériel. Compétence technique : Expérimentation animale. Dissection, isolement de vai