Ecole Doctorale Biologie Santé de Lille : bourses de thèse ouvertes à la mobilité

Ecole Doctorale BIOLOGIE SANTE de Lille
Allocations de Recherche "mobilité" - 2017-2018
sujet de thèse proposé par l'Unité de Recherche :
INSERM U1172 éQ. 04 (directeur : QUESNEL BRUNO)

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Ciblage mitochondrial des cellules persistantes de leucémies myéloïdes après exposition aux thérapies ciblées.
réf. -CAN/2017068
responsable : KLUZA JEROME
courriel : jerome.kluza@inserm.fr
description du projet :
Depuis la découverte des mutations du récepteur FLT3 comme la mutation FLT3-ITD dans 35% des leucémies aigues myéloïdes (LAM), différents inhibiteurs de tyrosine kinases ont été évalués dans le cadre d'essai clinique. La plupart de ces médicaments présentent initialement une efficacité importante, mais ils ne parviennent pas à éliminer toutes les cellules tumorales, limitant l'efficacité des traitements à moyen terme. Il convient donc d'élaborer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Comme pour d'autres kinases oncogéniques, l'expression de FLT3-ITD favorise la captation du glucose et son métabolisme permettant aux cellules leucémiques de subvenir aux besoins anaboliques et énergétiques intenses liés à leur prolifération. A l'inverse, l'inhibition de FLT3-ITD réduit la captation de glucose et l'activité glycolytique. Nous avons récemment montré que dans ce contexte où la glycolyse ne peut plus subvenir suffisamment au besoin en ATP, certaines sous population de cellules leucémiques pourraient alors survivre exclusivement au travers de la phosphorylation oxydative mitochondriale. L'objectif de ce projet consistera donc à déterminer comment les cellules leucémiques persistantes après traitements par les inhibiteurs de FLT3 présentent une dépendance accrue à la phosphorylation oxydative mitochondriale. Le ciblage mitochondrial de ces cellules en association avec des inhibiteurs de FLT3 constituerait alors une nouvelle approche thérapeutique pour augmenter l'efficacité de ces traitements. L'étudiant devra déterminer les modifications métaboliques qui précédent la mort induite par les inhibiteurs de FLT3. Puis il déterminera les voies de signalisations qui favorisent le maintien de cet état métabolique, notamment le rôle des protéines STAT5. Enfin, il faudra isoler les cellules ayant survécues pendant plusieurs jours aux inhibiteurs de FLT3 afin d'analyser spécifiquement leur métabolisme mitochondrial. A partir de ces résultats, il faudra sélectionner les inhibiteurs ciblant l

mots-clés : Mitochondrie, métabolisme, cancer, résistance, glucose, leucémie, persistance, thérapie ciblée, Seahorse

compétences souhaitées : Culture cellulaire, Dosage biochimique, Oxymetrie, Transfection, Seahorse, cytométrie en flux