Ecole Doctorale Biologie Santé de Lille : bourses de thèse ouvertes à la mobilité

Ecole Doctorale BIOLOGIE SANTE de Lille
Allocations de Recherche "mobilité" - 2017-2018
sujet de thèse proposé par l'Unité de Recherche :
UMR CNRS 8161 éQ. 05 (directeur : TULASNE DAVID)

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Implication du saut de l'exon 14 de MET dans le cancer du poumon
réf. -CAN/2017064
responsable : TULASNE DAVID
courriel : david.tulasne@ibl.cnrs.fr
description du projet :
De nouvelles altérations conduisant au saut de l'exon 14 du récepteur tyrosine kinase MET ont récemment été découvertes dans le cancer du poumon. Ces altérations conduisent à l'activation aberrante de MET et rendent donc éligibles ces patients à des thérapies ciblées contre ce récepteur. Le saut de l'exon 14 conduit à l'expression d'un récepteur dépourvu d'une partie du domaine juxtamembranaire. L'objectif du projet de thèse sera de mieux comprendre les mécanismes conduisant à l'activation de MET suite au saut de cet exon. En effet, le domaine juxtamembranaire porte au moins trois mécanismes de régulations négatives : (i) un site de recrutement d'une E3 ubiquitine ligase impliqué dans la dégradation de MET, (ii) un site de clivage par les caspases impliqué dans l'apoptose, (iii) un résidu phosphorylé inhibant son activité kinase. Nous faisons l'hypothèse que les capacités transformantes MET dépourvu d'exon 14 soient la conséquence de la perte de l'ensemble de ces mécanismes. A l'aide de constructions lentivirales, nous développerons des lignées exprimant des versions de MET muté sur chacun ou sur la totalité de ces sites. Nous évaluerons l'impact de ces mutations sur l'activation du récepteur, les voies de signalisation et les réponses cellulaires (prolifération, invasion, apoptose). Parallèlement, nous utiliserons la technologie CRISPR-barcoding pour insérer simultanément dans une même population cellulaire les différentes mutations de MET spécifiquement identifiées par un code-barres génétique. La conséquence de chaque mutation sur les réponses cellulaires sera évaluée par la proportion des différents codes-barres analysés par qPCR. Enfin, nous évaluerons la contribution des mécanismes de régulation sur la croissance tumorale dans des modèles animaux. La caractérisation des mécanismes moléculaires conduisant à l'activation de MET suite à la délétion de l'exon 14 permettra de mieux comprendre son implication dans la tumorigenèse et donc d'adapter les traitements.


mots-clés : Récepteur tyrosine kinase, MET, HGF, Cancer du poumon, Exon, Epissage, CRISPR-Cas9

compétences souhaitées : Travail en équipe, Connaissances théoriques en oncologie et en signalisation cellulaire, Culture cellulaire, Techniques de base en biochimie et biologie moléculaire