Ecole Doctorale Biologie Santé de Lille : bourses de thèse ouvertes à la mobilité

Ecole Doctorale BIOLOGIE SANTE de Lille
Allocations de Recherche "mobilité" - 2017-2018
sujet de thèse proposé par l'Unité de Recherche :
INSERM U1177 (directeur : DEPREZ BENOIT)

version française english version

Avant de déposer votre dossier, vous devez vous assurer de remplir les conditions requises et impérativement prendre contact avec le responsable du sujet proposé.

Conditions réglementaires de candidature, pré-requis et procédures (cliquez ici)

Caractérisation pharmacologique de la voie de signalisation reliant une nouvelle cible à l'UPR et l'apoptose.
réf. -CAN/2017057
responsable : DEPREZ BENOIT
courriel : benoit.deprez@univ-lille2.fr
description du projet :
Le myélome multiple (MM) est une hémopathie maligne caractérisée par la prolifération dans la moelle osseuse d'un clone de plasmocytes tumoraux. Même si les thérapies récentes (incluant les inhibiteurs du protéasome (IP) comme le bortézomib) ont permis d'augmenter les taux de survie. Les réponses sont souvent partielles et de courtes durées.
Afin de garantir des niveaux de sécrétion élevés tout en assurant une survie à long terme, les plasmocytes possèdent un réticulum endoplasmique (RE) étendu. L'expansion du RE nécessite l'activation « préparatoire » de la voie UPR (Unfolded Protein Response). Cette dernière intervient dans la survie mais aussi dans la mort cellulaire des plasmocytes. Perturber cet équilibre pourrait permettre pourrait constituer une approche thérapeutique. Il a été montré que l'inhibition du protéasome induit l'activation de l'UPR et conduit à la production de facteurs pro-apoptotiques, Par ailleurs, un essai récent a montré que la résistance en clinique au BTZ est associée à un défaut d'activation de l'UPR.
Le laboratoire a récemment découvert que l'inhibition pharmacologique d'une protéase particulière avait un impact sur l'UPR et amplifiait fortement l'apoptose de cellules de MM co-traîtées par des IPs. Cet effet pharmacologique reproduit l'effet du knock-out génétique de cette cible dans des cellules ou chez l'animal. Nous formulons donc l'hypothèse que cette protéine serait une nouvelle cible intéressante pour traiter le MM, en combinaison avec des IPs.
Les objectifs de cette thèse sont donc (1) de décrire la voie de signalisation cellulaire qui relie cette protéase à l'activation du système UPR et à l'apoptose des cellules (2) de valider que cette protéase constitue une cible thérapeutique intéressante pour traiter le myélome multiple (MM) en combinaison avec les IP, (3) de caractériser l'activité de petites molécules chimiques qui modulent cette cible et de sélectionner les plus puissantes pour être testées sur des modèles animaux d
téléchargez le projet :
  • EN DETAILS

  • mots-clés : myelome médicament apoptose pharmacologie

    compétences souhaitées : biologie cellulaire, culture cellulaire, imagerie cellulaire, QPCR western blot, transfection