Ecole Doctorale Biologie Santé de Lille : bourses de thèse ouvertes à la mobilité

Ecole Doctorale BIOLOGIE SANTE de Lille
Allocations de Recherche "mobilité" - 2017-2018
sujet de thèse proposé par l'Unité de Recherche :
INSERM U1011 éQ. 01 (directeur : STAELS BART)

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Impact de la sénescence cellulaire induite par p16INK4a dans le métabolisme hépatique des lipides et le développement de la NASH au cours du vieillissement
réf. -CVM/2017052
responsable : PAUMELLE-LESTRELIN REJANE
courriel : rejane.lestrelin@univ-lille2.fr
description du projet :
Les maladies du foie gras non-alcooliques (NAFLD) sont les maladies du foie les plus fréquentes touchant un tiers de la population générale. Les NAFLD sont caractérisées par une accumulation intrahépatique de lipides (stéatose) évoluant vers la stéatohépatite non alcoolique (NASH), une forme d'atteinte hépatique plus grave menant au développement d'une cirrhose et d'un carcinome hépatocellulaire (HCC). A ce jour, aucun traitement médical efficace contre la NASH n'est disponible, seul le changement du mode de vie ou la perte de poids par chirurgie bariatrique est proposé. La prévalence et la sévérité de la NASH augmente avec l'âge prédisposant à un risque de HCC et une mortalité plus élevée chez les personnes âgées. La sénescence, caractérisée par une surexpression de p16INK4a, peut être un médiateur potentiel du développement de la stéatose et de la progression de la NASH au cours du vieillissement. Notre projet vise donc à déterminer le rôle de la sénescence induite par la sur-expression de p16INK4a dans le métabolisme hépatique des lipides et le développement de la stéatose et de la NASH au cours du vieillissement chez la souris et l'homme
1) In vitro en utilisant deux modèles cellulaires d'hépatocytes, murins (hépatocytes primaires) et humains (IHH), par une approche AAV
2) In vivo en utilisant des modèles précliniques de NASH (régime MCD ou p16 est surexprimé par AAV) et d'obésité développant de la stéatose, l'inflammation et la fibrose (régime riche en graisse, sucre et cholestérol) au cours de l'âge.
3) chez l'homme, en évaluant la relevance clinique de l'expression de p16 et de la senescence dans le développement et la régression de la NASH par des études de corrélation de données transcriptomiques, métabolomiques et histologiques, issues de foies de patients obèses développant une NAFLD, avant et/ou après chirurgie bariatrique.
Ce projet permettra d'identifier des mécanismes cellulaires et moléculaires contribuant au développement de NASH et pourra conduire à l

mots-clés : Maladie du foie gras, NAFLD, NASH, sénescence, vieillissement, p16INK4a, métabolism hépatique

compétences souhaitées : Le candidat aura en charge les études in vitro sur les hépatocytes primaires et les IHH. Le candidat devra maitriser la culture cellulaire, RT-QPCR, western-blot et/ou immunocytologie. Le candidat sera formé pour réaliser les analyses transcriptomique