Ecole Doctorale Biologie Santé de Lille : bourses de thèse ouvertes à la mobilité

Ecole Doctorale BIOLOGIE SANTE de Lille
Allocations de Recherche "mobilité" - 2017-2018
sujet de thèse proposé par l'Unité de Recherche :
INSERM U908 (directeur : LE BOURHIS XUEFEN)

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Étude de l'impact de la mutation H3.3K27M dans la résistance aux traitements des gliomes malins pédiatriques du tronc cérébral.
réf. -CAN/2017029
responsable : LAGADEC CHANN
courriel : chann.lagadec@inserm.fr
description du projet :
Les DIPG (Diffuse Intrinsic Pontine Glioma) sont les tumeurs cérébrales pédiatriques dont le pronostic est le plus sombre du fait d'une réponse quasi nulle aux différents traitements existants. En 2016, les DIPG ont été redéfinis comme « gliomes diffus de la ligne médiane porteurs de la mutation K27M de l'histone H3 ». La mutation H3.3K27M, monoallélique dominante, induit une perte de triméthylation de l'histone H3, responsable de modifications d'expression génique. Bien que cette mutation ait une valeur pronostique péjorative et semble impliquée dans la genèse de la tumeur, son rôle propre dans la résistance aux traitements demeure inconnu.
L'objectif de ce projet est de déterminer précisément si, et comment, la mutation H3.3K27M jouerait un rôle dans la résistance aux traitements. Pour ce faire, la stratégie choisie est la mise en place d'un modèle de réversion de cette mutation, par « gene editing », grâce à l'utilisation de la technologie des TALEN. Sur la base de ce modèle original de DIPG, ne différant de l'original que par l'absence de la mutation H3.3K27M, ce projet vise à définir, in vitro et in vivo, son impact sur la réponse des DIPG aux traitements par chimio-/radiothérapie et les mécanismes d'action alors mis en jeu. Au-delà de la résistance intrinsèque des cellules tumorales, la barrière hématoencéphalique (BHE) est un acteur connu de limitation d'action des chimiothérapies. Aussi, nous étudierons également l'impact de la mutation H3.3K27M sur le sécrétome des cellules de DIPG et ses effets sur la BHE. Une analyse transcriptomique comparative des cellules mutées vs. H3.3 restaurées sera mise en regard des effets biologiques observés. Le rôle des acteurs putatifs de la résistance aux traitements ainsi identifiés sera évalué par invalidation par siRNA et/ou par utilisation d'inhibiteurs pharmacologiques spécifiques. A terme, le but de ce projet est d'identifier des cibles thérapeutiques pour le traitement des gliomes pédiatriques mutés H3.3K27M.

mots-clés : Cancer, Gliome pédiatrique, DIPG, H3.3K27M, Résistance au traitement

compétences souhaitées : Culture cellulaire (transfection, IC50, tests d'activité biologique...), Biologie moléculaire (RT-QPCR...), Protéomique (WB, arrays...)